Erken evre endometrium kanserinde lenfadenektominin yeri

Özet

Endometrium kanseri, insidansı bölgeden bölgeye değişse de dünyada tüm kanserler arasında 7. sırada yer almaktadır. Günümüzde endometrium kanseri için evreleme, cerrahinin bir parçası olsa da özellikle erken evre endometrium kanserinde lenfadenektominin yeri hala tartışmalı konular arasında yer almaktadır. Bu konunun tartışmalı olması nedeniyle genel pratikte de farklılıklar gözlenmektedir. Bu derlemede erken evre endometrium kanserinde lenfadenektomi ile ilgili güncel çalışma ve bilgiler sunulacaktır.

Anahtar kelimeler: Endometrium kanseri, lenfadenektomi, erken evre

Abstract

Incidence of endmetrial cancer varies among different regions but ranks seventh among other cancers worldwide. Despite the fact that staging procedure is a part of surgery  for endometrial cancer, especially for early stage cancers there is  controversy about performing lymphadenectomy. Because of this controversy, there is no uniformity in practice. In this review recent studies and data about lymphadenectomy in early stage endometrial cancer will be presented.

Key words: Endometrial cancer, lymphadenectomy, early stage

Giriş

Endometrium kanseri, insidansı bölgeden bölgeye değişse de dünyada tüm kanserler arasında 7. sırada yer almaktadır. Avrupa ve Kuzey Amerikada en sık görülen jinekolojik kanserdir ve meme, akciğer ve kolorektal sistemden sonra kanserin en sık görüldüğü bölgedir (1). Kanserin tanısı % 75 vakada hastalığın başlangıcında vajinal kanamanın sık görülmesi nedeniyle erken evrede olmaktadır, bu nedenle 5 yıllık yaşam % 90-95 arasında olmaktadır (2). Creasman’ın 1987’deki çalışmasıyla erken evre endometrium kanserinde ekstrauterin yayılımın en sık pelvik lenf nodlarında olduğu rapor edilmiştir ve 1988’de uluslararası jinekoloji ve obstetri federasyonu (FIGO) endometrium kanseri evrelemesinde lenf nodu diseksiyonunu zorunlu hale getirmiştir (3). Fakat cerrahi yaklaşımdaki bu değişikliklere rağmen son 25 yılda sağkalımda ne yazıkki iyileşme olmamıştır. Günümüzde evreleme, cerrahinin bir parçası olsa da özellikle erken evre endometrium kanserinde lenfadenektominin yeri hala tartışmalı konular arasında yer almaktadır. Bu tartışmalarla bağlantılı olarak  lenfadenektominin prognostik ya da teröpatik değerinin olup olmadığı, cerrahi evrelemedeki sınırların ne olması gerektiği, lenfadenektomiye aday hastaların belirli risk faktörlerine göre belirlenmesi, lenfadenektomi yapılacaksa optimal çıkarılması gereken lenf nodu sayısı, preoperatif değerlendirmeyle lenfnod metastazının saptanıp saptanmayacağı gibi birçok soru gündeme gelmektedir. Günümüzdeki çalışmalar ve eldeki bilgilerle lenfadenektominin endikasyonu, kesin rolü ve sınırlarını ne olacağı gibi konuların tartışmalı olduğu söylenebilir.

Bu derlemede üzerinde hala konsensus sağlanmamış olan erken evre endometrium kanserinde lenfadenektomi ile ilgili güncel çalışma ve bilgiler sunulacaktır.    

Lenf nodu tutulumu

Lenfadenektomi yapılan hastalarda pelvik lenf nodu tutulum oranı % 5-18 arasında değişmektedir (4,5). Pelvik ya da paraaortik lenf nodu tutulumunda ise kötü prognoz ortaya çıkmakta ve 5 yıllık sağ kalım % 44-52 civarında olmaktadır (6). Creasman’ın klasik çalışmasında endometrium kanserinde histolojik olarak grade 1 hastalarda myometrial invazyon olmadığında pelvik paraaortik lenfnodu tutulumu gözlenmemiştir, yine grade 1 olan fakat iç 1/3 myometrial invazyon görülen vakalarda % 3 oranında pelvik lenfnodu tutulumu, % 1 oranında ise paraaortik lenfnodu tutulumu gözlenmiştir. Grade 3 dış myometrial invazyonu hastalarda ise pelvik lenf nodu tutulumu % 34 iken paraaortik lefnodları için bu oran % 24’e kadar çıkabilmektedir (3).Yine 1940’lı yıllarda yapılan nekropsi çalışmalarında paraaortik tutulum olmaksızın uzak metastazların varlığı gösterilmiştir ve az da olsa hematojen ve peritoneal yayılımın da olduğunu ortaya konmuştur; lenfnodu yoluyla metastaz endometrium kanseri için tek yol değildir  (19).

 Daha önce de bahsedildiği gibi lenf nodu diseksiyonu günümüzde hala tartışmalı konular arasındadır. Bu konuda üç fikir mevcuttur; ilk görüşte sonuçtan bağımsız bütün hastalara lenf nodu disseksiyonu yapılması gerekliliği savunulmaktadır (7,8). İkinci görüşte erken evre kanser için risk faktörlerine göre evrelemenin gerek olmadığı düşünülmektedir (9). Pek çok jinekolog onkolog ise bu iki uç fikirden ( lenf nodu disseksiyonunun hiç yapılmaması ya da her hastaya yapılması) farklı olarak erken evrede yüksek risk grubu hastalara lenf nodu disseksiyonu yapmaktayken, düşük risk grubundaki hastalara ise lenf nodu disseksiyonu yapmamaktadırlar. Bu konunun tartışmalı olması nedeniyle genel pratikte de farklılıklar gözlenmektedir. Amerika’da jinekolog onkologlar arasında yapılan bir anket çalışmasında cerrahların % 60’ı rutin pelvik paraaortik lenfadenektomi yaparken, % 27 cerrah ise pelvik lenfadenektomi yapmakta ve paraaortik disseksiyonu ise bazen uygulamaktadır. Yüzde otuz beş cerrah evre 1 grade 1 kanserleri rutin evrelediklerini ifade etmişlerdir. Frozen incelemeyi % 31 cerrah rutin kullanırken % 53 cerrah hiç kullanmamaktadır. Yine aynı çalışmada lenfadenektominin üst sınırı sorulduğunda cerrahların % 50’si inferior mezenterik arterin üstüne çıkmazken, ancak % 11’i disseksiyonu renal ven hizasına kadar yapmaktadır. Görüldüğü gibi lenfadenektominin yapılıp yapılmaması, yapılacaksa risk faktörlerinin kullanılıp kullanılmayacağı, yapıldığında ise cerrahinin sınırları açısından cerrahlarda farklı uygulamalar mevcuttur (20).

Risk grupları

            Endometrium kanserinde evreleme için bir başka yaklaşım da hastaları risk gruplarına göre ayırmak ve düşük risk grubundaki hastalarda evreleme yapmamaktır. Ayrıca yüksek risk grubu hastalara da postoperatif dönemde adjuvan tedavi verilerek lokal rekürrensin kontrolü sağlanacaktır. Yüksek riskli hastalarda % 20’den daha fazla bir oranda nodal tutulum olduğu rapor edilmiştir (16). Cerrahi evreleme sonrası saptanan lenf nodu pozitifliğinde adjuvan pelvik ya da genişletilmiş saha radiyoterapisiyle iyi sonuçlar elde edilmiştir (17).

İlk olarak GOG ( gynecologic oncology group) 33 çalışmasında risk grupları belirlenmiştir. Yüksek riskli grup, orta ya da dış 1/3 (derin) myometrial invazyon, yüksek grade (grade 2-3), lenfovasküler saha invazyonu (LVSI), ileri yaş, servikal, adneksiyal tutulum olarak belirlenmiştir(3). GOG 99 çalışmasında ise hastalar düşük ve yüksek riskli gruba ayrılmıştır. Yüksek risk yaş, grade (2-3), LVSI, derin myometrial invazyon ( 1/3’ten fazla) olarak belirlenmiştir. Yetmiş yaşından büyük ve bir risk faktör varlığı, elli yaşından büyük ve iki risk faktörü ya da yaştan bağımsız üç risk faktörü, yüksek riskli grubu oluşturmaktadır (21).

Mariani’nin yaptığı çalışmada 2 cm’den küçük, derin myometrial invazyonun ½’den az olduğu, grade 1,2 vakalarda lenfnodu tutulumu saptanmamıştır ve bu vakalarda lenfadenektominin yapılmaması gerektiği savunulmuştur (22).

Retrospektif seriler

Her ne kadar endometrium kanserinde klasik evrelemenin parçası olan lenf nodu disseksiyonu rutin olarak yapılsa da lenfadenektominin törapatik etkisi ya da sağkalıma etkisi gösterilememiştir (10). Erken evre endometrium kanserinde özellikle düşük risk grubunda çok prognozun çok iyi olması nedeniyle ve çoğunda % 2’den az lenf nodu tutulumu gösterilmesinden dolayı lenfadenektominin rolü sınırlıdır. Bu konudaki retrospektif serilerden en büyüğü Chan ve arkadaşlarının yaptığı çalışmadır. Bu çalışmada 12333 hastaya evreleme cerrahisi yapılırken, 27063 hastaya lenfadenektomi yapılmamıştır. Nihai patolojisi evre1 grade1,2 olan hastalarda iki grupta sağkalım oranları arasında fark yokken, evre 1’den ileri hastalıkta yada evreden bağımsız grade 3 olgularda sağkalım evreleme yapılan hastalarda daha uzun olmaktadır (14). Japonya’da yapılan bir diğer çalışmada ise (SEPAL çalışması [Survival eff ect of para-aortic lymphadenectomy in endometrial cancer]) paraaortik lenfadenektominin yeri araştırılmıştır. Hastalar risk gruplarına göre ayrıldığında orta ve yüksek riskli grupta paraaortik lenfadenektomi yapılan grupta sağkalım daha yüksekken düşük riskli grupta fark gözlenmemiştir (23).

Ayhan ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada preoperatif kanser tanısı olmayan ve histerektomi sonrası nihai patolojide kanser tanısı alan hastalar (inkomplet cerrahi) iki grupta incelenmiştir (lenfadenektomi yapılan ve yapılmayan grup), iki grup arasında rekürrens, sağkalım, hastalıksız sağkalım açısından fark gözlenmemiştir, hasta grubunun büyük çoğunluğu erken evre hastalardan oluşmaktadır (24).

Randomize kontrollü çalışmalar

Özellikle bu konuda son zamanlarda yapılan 2 randomize kontrollü çalışma lenf nodu disseksiyonu için yaygın görüşü sarsmıştır (11,12). İlk çalışmada Panicci ve arkadaşları hastaları iki kola randomize etmiştir, ilki standard cerrahi artı sistemik pelvik lenfadenektomi ve ikinci grup ise lenfadenektominin yapılmadığı standard cerrahi gruptur (12). Çalışmaya 31 merkezden 10 yılı aşkın sürede 514 hasta dahil edilmiştir. Lenfadenektomi grubunda paraaortik lenf nodu disseksiyonu cerrahın tercihine bırakılmıştır ve bu kolda ortalama 30 lenf nodu disseksiyonu çıkarılmıştır. Kontrol grubunda sadece 1cm’i aşan büyük lenf nodlarının çıkarılmasına izin verilmiştir. Ortalama 49 aylık takipte relaps ve ölüm için oranlar iki grupta da benzerdir. Operasyon süresi lenfadenektomi grubunda daha uzun, erken/geç postoperatif komplikasyonlar, lenfödem lenfokist gelişimi yine lenfadenektomi grubunda daha çoktur. Çalışmanın eksik yönleri ise paraaortik lenfadenektominin yapılmamış olması, rekürrens analizlerinin çalışmada yer almaması ve hastaların büyük çoğunluğunun ( % 86.7) erken evre olmasıdır.   

Hemen sonrasında ASTEC çalışması yayınlanmıştır (adjuvant external beam radiotherapy in the treatment of endometrial cancer) (11).  Çalışmada 4 ülkede 7 yılı aşkın sürede 85 merkez yer almıştır. Klinik olarak evre I ve II 1408 hasta standart cerrahi ya da lenfadenektomi kollarına ayrılmıştır. Standart cerrahi paraaortik lenf nodu palpasyonu ve şüpheli nodların çıkarılmasını içermektedir.  Postoperatif tedavi düşük riskli erken ya da ilerlemiş hastalık olarak standardize edilmemiştir fakat orta ve yüksek riskli hastaların yarısı ekternal beam radyoterapi ve braliterapi yarısa da sadece brakiterapi alacak şekilde randomize edilmiştir. 37 aylık takip sonrasında tüm sağ kalım ve hastalıksız sağ kalım arasında fark bulunamamıştır. Hastalık ya da tedaviye bağlı ölümlerde standart cerrahi grubu diğer gruba göre daha avantajlı görünmektedir. Ayrıca cerraki komplikasyon oranı lenfadenektomi grubunda daha çok oranda rapor edilmiştir. ASTEC çalışmasının sonucu olarak cerrahi evreleme adjuvan terapiyi direk olarak yönlendirinceye kadar klinik olarak evre I olan endometrium kanserli hastalarda klinik çalışmalar harici rutin sistemik pelvik lenfadenektomi önerilmemektedir. ASTEC çalışmasının takip süresinin kısa olması, sistematik yerine selektif pelvik lenf nodu disseksiyonu yapılması ve hastaların bir kısmında ( % 35) 9 ya da daha az lenf nodu çıkarılması gibi sınırlamaları bulunmaktadır.  Yapılan çalışmalarda çıkarılan lenf nodu sayısı arttıkça özellikle orta ve yüksek riskli hastalarda sağ kalım artmaktadır (13,14). Bir başka konu da bu çalışmada paraaortik lenfnodu disseksiyonunun yapılmamasıdır, pelvik lenf nodu pozitifliğinde % 67’ye kadar çıkan oranlarda paraaortik lenfnodu tutulumu saptanmıştır. Sonuç olarak limitasyonları olsa da bu iki çalışmada düşük riskli hastalarda lenfadenektominin sınırlı yararı olması ve sağ kalımda değişiklik sağlamaması yönünde bulgular mevcuttur ve daha önceki retrospektif çalışmaların sonuçlarını doğrulamaktadır. Cochrane kütüphanesi kapsamında yapılan bir meta-analizde endometrium kanserinde lenfadenektomi konusunda yapılan çalışmalar ele alınmıştır. Yapılan literatür taramasında bu konu ile ilgili sadece 2 randomize kontrollü tespit edilmiştir bu iki çalışma da yukarıda bahsedilen Panici ve Kitchener’in çalışmalarıdır (15). Analizde iki çalışma sonuçları kombine edildiğinde toplam 1945 hasta için sağ kalım ya da rekürrens açısından lenfadenektominin faydası gösterilememiştir. Kitchner’in çalışmasında 191 ölüm ve 173 rekürrens, Panici’nin çalışmasında ise 53 ölüm ve 78 rekürrens rapor edilmiştir. Analizde iki çalışmanın da hasta sayısı ve rekürrens ve ölüm oranları açısından sonuca varmak için istatistik gücünün yeterli olduğu belirtilmektedir. Cochrane analizinde literatürde pelvik paraaortik lenfnodu örneklemesi, disseksiyonu ya da sadece büyük lenfnodlarının  çıkarılmasının karşılaştırıldığı çalışmaların olmaması   ayrıca her iki kolda (lenfadenektomi yapılan ve yapılmayan gruplarda) hayat kalitesi çalışmalarının yapılmaması metaanalizin zayıf yönü olarak vurgulanmaktadır.          

Lenfnodu tutulumu öngörülebilir mi?

İdeal olarak preoperatif olarak lenf nod durumunu ve ekstaruterin tutulum durumunu belirleyecek non invaziv testlerin olması gerekmektedir, fakat kesin tanı veren testlerin elde olmaması nedeniyle geriye tek seçenek olarak pratik olarak hastalığın yaygınlığını saptamak için cerrahi evreleme kalmaktadır. Hastaları lenfadenektominin morbiditesinden korumanın bir yolu da preoperatif ya da intraoperatif değerlendirmelerle risk gruplarını belirleyerek düşük risk grubundaki hastalara lenfadenektomi yapılmamasıdır. Daha önceden de belirtildiği gibi düşük risk grubunda lenfnodu tutulumu göz ardı edilebilecek kadar az olduğundan bu hastalar daha konservatif cerrahiyle tedavi olabirler. Ancak bu yolla preoperatif ve intraoperatif tanılarla nihai patoloji sonucu korele olmalıdır. Taşkıran ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada lenfadenektomi yapılan 461 hasta retrospektif olarak incelenmiştir (25). Evre 1 hastalık % 70 hastada saptanmıştır, % 12 hastada ise lenfnodu tutulumu izlenmiştir. Lenfnodu tutulumu olan vakalarda, derin myometrial invazyon, LVSI pozitifliği, servikal yayılım ve pozitif sitoloji  incelenmiştir ve;  bu kriterlerin en az birinde bir vaka hariç tüm vakalarda pozitiflik saptanmıştır. Preoperatif ve intraoperatif bulguların varlığında bu hastaların lenfadenektomi kararı yönlendirildiğinde % 40 hasta lenfadenektomiden korunmuş olacaktır. Yine benzer bir çalışmada 335 klinik evre 1 hasta retrospektif olarak incelendiğinde hastalar risk faktörlerine göre sınıflandırıldığı zaman (grade, myometrial invazyon, yaş, ) risk faktörlerine sahip olmayan hastaların hiçbirinde lenf nodu tutulumu izlenmemiştir (26). Tanaka ve arkadaşlarının yaptığı diğer bir çalışmada 101 hastaya renal ven hizasını içine alan sistemik lenfadenektomi uygulanmıştır. Common iliak ve eksternal iliak lenf nodu pozitifliğinde paraaortik lenfnodu tutulumu için sensitivite % 90 iken, obturatuar lenfnodu pozitifliğinde ise paraaortik lenfnodu tutulumu için sensitivite % 63’te kalmaktadır. Bu bulgularla paraaortik lenfadenektominin intraoperatif lenfnodu frozen incelemesine göre yapılması önerilmektedir (27). Bu konuda dikkat edilmesi gereken önemli bir nokta da preoperatif ve intraoperatif değerlendirmenin yanılma olasılıklarıdır. Histolojik grade için frozen analizde % 68-95, myometrial invazyon için % 72-95 arası doğruluk veren seriler mevcuttur. Intraoperatif IB grade 2 olduğu düşünülen vakaların % 30’u IB grade 1 olduğu düşünülen vakaların ise % 41’e varan nihai patolojide oranlarda histolojik grade ve myometrial invazyon derecesinin arttığını bildiren yayınlar mevcuttur. Ben-Sachar ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada nihai patolojide grade artışı % 18 vakada, evrede artış % 19 hastada, LN pozitifliği ise % 3.9 vakada izlenmiştir. Neubauer’in ve Yoon’un serilerinde ise bu oranlar grade için  % 25, % 6.8, evre için % 9, % 12.9, lenfnodu tutulumu için ise % 5.4 ve % 4.6 olarak rapor edilmiştir (7, 28-29). Bernardi’nin yaptığı diğer bir çalışmada preoperatif ve intraoperatif olarak grade I olan hastaların önemli bir kısmında grade nihai patolojide artmıştır. Her ne kadar bu hastalarda ilerlemiş hastalık tanısı konmuş olsa ve yüksek riskli hastaların adjuvan tedavisi şekillendirilebilse de lenfadenektomi yapılan hastalarda sağkalımda değişiklik saptanamamıştır (18).

Sonuç

Özellikle erken evre endometrium kanserinde lenfadenektominin yerini belirleyecek daha iyi dizayn edilmiş ( her hasta için Standard olarak renal vene kadar yapılacak paraaortik lenfadenektomi gibi)  çok merkezli, merkezlerin standardizasyonunun sağlandığı çalışmalara ihtiyaç vardır. Lenfadenektomi yapılan ve yapılmayan grubun daha uzun süre takip edildiği yaşam kalitesini de ölçen çalışmalar endometrium kanseri gibi uzun sağkalımlı bir malignenside hayatta kalmanın yanında hastayı kaliteli bir yaşam sağlamaya yönelik tedavilerin gelişmesine yardımcı olacaktır. Sonuç olarak endometrium kanserli birçok hastanın erken evrede tanı alması, erken evrede yapılan lenfadenektominin literatürdeki çalışmalar ışığında törapatik değerinin olmaması, sağ kalımı arttırmaması nedeniyle klinik çalışmalar dışında düşük riskli olan hastalara pelvik paraaortik lenf nodu disseksiyonu yapılmaması mevcut verilerle en doğru karar olacaktır