Endometriyum kanserinin dünü, bugünü, yarını

                İnsanlık tarihindeki yüzyıllık süreçler çok uzun zaman dilimleri değildir. Eğer bu anlamda “dün” ibaresini kullanıyorsak bu geçmiş yüzyılın başına işaret etmektedir ki bu dönemde uterus kaynaklı maligniteler kadınlar için hemen her zaman ölümcüldü. Hastalığın bu olumsuz seyrine rağmen yinede o zamanki hekimler geleceğe dair umutlarını hiçbir zaman kaybetmediler ve günümüzdeki tedavi uygulamalarına önemli oranda ışık tuttular. Şimdi geçmişten günümüze kadar endometriyum kanserindeki tedavi uygulamalarındaki değişime kısaca bir göz atalım: Geçmiş yüzyılın başında endometriyum kanseri tedavisinde eldeki tek yöntem cerrahi uygulamalardı. Bu tedavi biçimi daha sonraları yerini preoperatif intrakaviter radyum veya eksternal radyoterapi sonrasında uygulanan histerektomi gibi farklı modalitelere bıraktı. İlk kez 1935’ de Heyman ve arkadaşları erken evre endometriyum kanserli olgularda radyum packing yönteminin cerrahi serilerle karşılaştırılabilecek kadar başarılı olduğunu ve radyoterapinin küratif potansiyelinin varlığını gösterdi (1). 1940 ve 1950’li yıllarda endometriyum kanseri olgularında lenf nodu metastazının önemi giderek daha fazla anlaşılmaya başlandı (2). Son 40 yıllık süreçte ise histerektominin endometriyum kanserinde tedavi planının esasını oluşturduğunu ve histopatolojik inceleme sonucunda risk faktörü varlığına göre radyoterapi, kemoterapi veya hormon tedavi uygulamalarının adjuvan amaçlı kullanıldığını görmekteyiz. Tedavi modalitelerinin dışında diğer bir gelişim sürecide endometriyum kanserine yönelik evreleme sistemleri üzerinde olmuştur. FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) 1971 yılında ilk olarak klinik evreleme önerisinde bulunmuş, sonraki dönemde klinik olarak erken evrede olduğu düşünülen olguların aslında önemli bir kısmında ekstrauterin yayılımın varlığının gösterilmesi üzerine klinik evreleme yerini 1988 yılında cerrahi evrelemeye bırakmıştır (3). 2009 yılında, FIGO cerrahi evreleme sistemi üzerinde önemli bir revizyona daha gitmiş ve evreleme sisteminin bu revize edilmiş hali jinekolojik onkoloji ve tüm ilgili kliniklerin güncel kullanımına hızla girmiştir.             

                Geçmişle kıyasladığımızda günümüzde artık birçok farklı tedavi modalitesini ve değişik cerrahi teknik ve ekipmanları kullanarak bu hastalıkla daha başarılı bir şekilde mücadele edebilmekteyiz. Diğer yandan içinde bulunduğumuz yüzyıldaki moleküler ve genetik bilimi sahasındaki önemli gelişmeler sayesinde gelecekte bu günden çok daha başarılı olunacağına da yakından inanmaktayız.  

Epidemiyoloji    

                Endometriyum kanseri kadınlarda en sık karşılaşılan jinekolojik kanserdir. İnsidansı son 30 yıllık süreçte önceleri karşılanmamış östrojen kullanımına, daha sonraları ise artan obeziteye bağlı olarak artış göstermiştir. 2012 yılı Globocan verilerine göre dünyada her yıl 319.605 yeni endometriyum kanseri olgusu tanı almakta, tanı almış bu olgulardan da 76.155 kişi hastalık nedeniyle hayatını kaybetmektedir. Endometriyum kanserinde dünya geneli için bildirilen insidans yaklaşık 8.3/100.000 olup, ABD’de bu sıklık muhtemelen artmış obeziteye bağlı olarak dünya ortalamasının yaklaşık üç katıdır (23,9/100.000) (4). Ülkemiz Sağlık Bakanlığı, Kanser Savaş Dairesi istatistiklerine göre ise endometriyum kanseri sıklığı yaklaşık 8.6/100.000’dır (5). Endometriyum kanserli olgularla çoğunlukla postmenopozal dönemde karşılaşılmakta olup (%75) hastalık en sık 60-65 yaş aralığında görülmektedir (6). En sık karşılaşılan semptom ise anormal uterin kanama olup ileri evre olgularda tıpkı over kanserli olgularda olduğu gibi abdominal-pelvik ağrı, batında distansiyon, barsak ve mesane fonksiyon bozukluğuna bağlı şikâyetlerle de karşılaşabilmekteyiz.

Endometrium Kanseri Neden oluşur (Etiyoloji)

                Estrojenin endometriyal doku üzerinde mitojenik, mutajenik ve klonal ekspansiyona neden olduğu gerçeği uzun süreden beri bilinmektedir ve karşılanmamış estrojene maruziyet endometriyum kanseri için en iyi bilinen risk faktörüdür. Menopozal semptomları geriletmek amacıyla verilen östrojen replasman tedavisi, verilen süreye de bağlı olarak endometriyum kanseri riskini yaklaşık 2 ila 20 kat artırmaktadır. Progestinlerin sürekli veya siklik olarak (10-15 gün/ay) bu tedaviye kombine edilmesi durumunda ise bu risk oldukça azalır (7,8). Karşılanmamış östrojene maruziyetin diğer nedenleri; kronik anovulasyon (polikistik over sendromu), östrojen salgılayan tümörler ve obezite varlığında androjenlerin periferik yağ dokusunda aromataz enzimi aracılığıyla östrone artmış dönüşümüdür. Obezite ayrıca metabolik olarak doğrudan artmış insülin rezistansı ve azalmış seks hormon bağlayıcı globülin (SHBG) seviyeleri ile ilişkilidir. Artmış insülin rezistansı hiperinsülinemiye neden olur ve bu durum ovarian androjen sentezini doğrudan indükler. Ovarian androjen sentezindeki artış ise folikül gelişimi için uygunsuz bir ortamdır ve bu durum çoğunlukla anovulasyona ve sonuçta kronik progesteron eksikliğine ve karşılanmamış östrojen maruziyetine neden olur. Tamoksifen günümüzde ileri evre meme kanserli olgularda adjuvan olarak veya riskli olgularda önlem için kullanılan selektif bir östrojen reseptör modülatörüdür. Tamoksifen memede antiöstrojenik etkilere sahipken kemik ve endometrial dokuda östrojenik etkilere sahiptir. Dolayısıyla tamoksifen kullanımının endometriyum kanserinde 2,4 kat artışa neden olacağı bilinmelidir. Diğer yandan bu risk artışı özellikle 50-55 yaş üstü hastalarda görülmektedir (9). Obezite varlığında diyabet ile daha sık karşılaşıldığı gerçeğine rağmen endometriyum kanserli olgularda diyabetin ayrıca bağımsız bir risk faktörü olduğu da gösterilmiştir (10). Diğer yandan hipertansiyon ile endometriyum kanseri arasında epidemiyolojik bir ilişkinin varlığına rağmen, hipertansiyonun diyabetten farklı olarak bağımsız bir risk faktörü olduğu gösterilememiştir (11). Endometriyum kanseri ile ilişkili olduğu bilinen diğer epidemiyolojik özellikler; nulliparite, erken menarş ve geç yaş menopozdur (12). Kombine oral kontraseptifler, depo progesteronlar, yavaş salınımlı progesteron içeren intrauterin araçların kullanımı ve sigara içiciliği ise endometriyum kanseri riskini azaltmaktadır (Şekil 1) (13).

Endometrium kanseri bulguları

Endometriyum kanserinde klinik, histopatolojik ve genetik farklılık

                Endometriyum kanseri klinik, histolojik ve genetik farklılıklarına göre değerlendirildiğinde Tip I ve tip II olmak üzere 2 farklı gruba ayrılır (Şekil2). Tip I tümörler olguların %80-90’dan sorumlu olup karşılanmamış östrojene maruziyet ile yakından ilişkilidir. Dolayısıyla endometriyal hiperplaziler bu grup tümörlerin öncü lezyonlarıdır. Tip I tümörler tipik olarak endometrioid histolojide olup, östrojen ve progesteron reseptörlerini eksprese eder. Bu tümörler ayrıca diploid genetik yapıda, düşük grade ve daha iyi prognoza sahiptir. Endometrioid tip tümörler sıklıkla PTEN, K-ras, beta-catenin genlerinde ve bazende mikrosatellit instabiliteye (MSI) neden olan DNA mismatch repair genlerinde (MLH1, MSH2, PMS2, MSH6) görülen sporadik mutasyonlar sonucu oluşur (14). Bunlar arasında en sık PTEN tümör supresor genindeki mutasyonlarla karşılaşılmaktadır (15). PTEN genindeki kayıplar tümör gelişiminin erken bir bulgusudur ve sadece endometriyum kanserinde değil aynı zamanda endometrial hiperplazi olgularında da gösterilmiştir. PTEN gen kaybı veya bu gendeki değişiklikler sonrasında mamalian target of rapamycin (mTOR) yolağının stimülasyonuna ve buda anormal hücre çoğalması ve apoptozisden kaçışa neden olmaktadır (16).  K-ras gen mutasyonları da PTEN gen mutasyonlarında olduğu gibi mTOR yolağında aktivasyona yol açmakta ve endometrioid tip kanserlerde yaklaşık %30 oranında görülmektedir (17). Mismatch repair genlerindeki mutasyonların varlığı ise endometrioid tip kanserli sporadik olgularda yaklaşık %20 olguda gösterilmiştir (18). Ayrıca PTEN, K-ras ve mismatch repair gen mutasyonu sonrası oluşan MSI arasında da bir ilişkinin varlığı belirlenmiş, PTEN mutasyonlu tümörlerde MSI’nin %60-80 oranındaki varlığı ortaya konmuştur (19). Mutasyona sahip bu gen birlikteliklere rağmen beta-catenin gen mutasyonları genellikle izoledir ve endometrioid tip kanserlerde olguların yaklaşık 1/3’de görülmektedir (20). Tip II endometriyum kanserleri ise tüm endometriyum kanserlerinin yaklaşık %10-20’den sorumludur. Çoğunlukla atrofik endometriyum zemininden gelişir ve oluşum mekanizması östrojenden bağımsızdır. Tip I endometriyum kanserlerinden farklı olarak öncü lezyon endometriyal intraepitelial kanser (EIC) olarak tanımlanmaktadır. Bu tip tümörler çoğunlukla seröz ya da clear-cell histolojide olup, sıklıkla aneuploid yapıdadır. Tip II endometriyum kanserleri, tip I endometriyum kanserleri ile karşılaştırıldığında belirgin endometriyal kalınlık artışına yol açmayabilir. Ayrıca bu kanserler yüksek grade, agresif seyir ve kötü prognoza sahiptir. Tip II endometriyum kanserli olgularda en sık karşılaşılan genetik değişiklikler p53 gen mutasyonu, p16 gen inaktivasyonu, HER2/neu artmış aktivasyonu ve E-cadherin’nin azalmış ekspresyonudur (21). p53 gen mutasyonları seröz tip endometriyum kanserli olguların %90 oranında görülmektedir. Normal bir hücrede, normal işleyiş içerisinde p53 gen ürünleri hücre siklusunu kontrol altında tutar ve eğer DNA hasarı gibi bir durum ortaya çıkmışsa bu durumda özellikle hücrenin apoptozisini uyarır. p53 gen mutasyonu varlığında ise hücre apoptozise uğramaz ve anormal bir şekilde çoğalmaya başlar (22). p16 genide benzer şekilde tümör supresör aktiviteye sahiptir ve bu gendeki inaktivasyon kontrolsüz hücre çoğalmasından sorumludur. HER2/neu ise iyi tanımlanmış bir onkogendir ve bu gendeki aşırı ekspresyon tümör gelişiminden ayrıca sorumludur. E-cadherin ise transmembran bir proteindir ve tip II endometriyum kanserli olguların %87’de görülmektedir. E-cadherin’in azalmış ekspresyonu hücreler arası bağlantının kaybolmasına neden olur ve bu durumun özellikle tümör hücre motilitesine neden olduğu gösterilmiştir (23).

                Endometriyum kanserli olgularla çoğunlukla sporadik olarak karşılaşılmakla birlikte, Lynch II sendromu olarak da bilinen herediter nonpolipozis kolon kanseri (HNPCC) ile ilişkili herediter olguların varlığı da akılda bulundurulmalıdır. Herediter geçiş gösteren olgular tüm endometriyum kanserlerinin yaklaşık %5-10’dan sorumludur (24). HNPCC, DNA mismatch repair gen ailesindeki (MLH1, MSH2, PMS2, MSH6) otozomal dominant kalıtımlı mutasyonların neden olduğu bir sendromdur. HNPCC varlığında yaşam boyu endometriyum kanseri gelişme riski %30 ile 61 arasında değişmektedir (25,26). Endometriyum kanserinin kalıtımsal geçiş gösterdiği diğer bir durumda PTEN gen mutasyonunun önemli oranda tesbit edildiği Cowden sendromudur (27). Bu nadir görülen ailesel otozomal dominant sendromda meme, troid ve endometriyum kanseri riski artmaktadır. Endometriyum kanseri ile BRCA genlerindeki kalıtımsal mutasyonlar arasında ise belirgin bir ilişki saptanmamıştır.

Endometriyum kanserinde histoloji

                Endometriyum kanserinin histolojik alt tipleri; endometrioid (%85-90), müsinöz, seröz, clear-cell, mikst tip, skuamöz hücreli, transizyonel hücreli, küçük hücreli ve undiferansiye kanserlerdir. Endometrioid tip kanserde kendi arasında bazı varyantlar gösterebilir. Bunlar skuamöz diferansiyasyon gösteren, villoglandüler, sekretuar ve silialı hücre içeren tiplerdir. Endometriyum kanserinde prognozu belirlemek ve adjuvan tedavi gerekliliğini değerlendirmek için histolojik tipin belirlenmesinin yanı sıra histerektomi ve cerrahi evreleme sonucu elde edilen farklı histopatolojik verilerde kullanılmaktadır. Bunların arasında en önemlileri hastalığın evresi, tümör grade, myometriyal invazyon derinliği ve lenfovasküler tutulumun varlığıdır. Hastanın yaşı ve genel sağlık durumu gibi durumlarda tedavinin şeklini ve başarısını etkileyen diğer önemli etkenlerdir.

Endometriyum kanseri evreleri  ve Endometrium kanseri  tedavisi

                Endometrium kanseri 1988 yılından beri cerrahi olarak evrelendirilmektedir. Cerrahi evrelendirme FIGO tarafından 2009 yılında revize edilmiştir (Şekil 3). Endometriyum kanserinde cerrahi evreleme histerektomi, salpingo-ooferektomi, pelvik-paraaortik lenfadenektomi ve sitoloji için batın yıkama sıvısının alınmasını gerektirir. Kapsamlı cerrahi evrelemenin avantajı hastalığın yaygınlığının tanınması, prognozunun belirlenmesi ve adjuvan tedaviye yönlendirilecek hastaların saptanmasıdır. GOG 33 bu konuda cerrahi evrelemenin gerekliliğini gösteren ilk çalışmadır (3). Bu çalışmada başlangıçta klinik evre 1 olarak değerlendirilen olgulara cerrahi evreleme yapıldığında olguların yaklaşık %22’nin ekstrauterin hastalık tesbit edilmesi nedeniyle daha ileri bir evreye geçtiği görülmüştür. Hastalığın uterus da sınırlı olduğu durumlarda ise rekürrens açısından uterusa ait bazı risk faktörlerinin varlığı ayrı bir öneme sahiptir. GOG 99 cerrahi evreleme sonrası evre 1 endometriyum kanseri olgularında histopatolojik veriler doğrultusunda rekürrens açısından high-intermediate risk faktörlerini tanımlamış (yaş, LVSI, dış 1/3 myometriyal invazyon, grade 2-3 tümör) daha sonra bu olguları radyoterapi ve izlem kollarına randomize etmiştir (28). İzlem sonuçlarına göre gözlem kolunda (%12) radyoterapi koluna göre (%3) daha sık rekürrens ile karşılaşılmasına rağmen iki grup arasında survi açısından herhangi bir farklılık olmadığı ortaya konmuştur.

                Tip II endometriyum kanserli olgularda ise cerrahi evreleme prosedürlerinin agresif klinik seyirden dolayı tıpkı over kanserli olgularda olduğu gibi yapılması gerekmektedir. Bu grup olgularda cerrahi evrelemeye omentektomi de dahil edilirken batında makroskopik tümör yokluğunda rutin periton biyopsilerinin yapılmasının tanısal etkinliği sınırlı değere sahiptir. Cerrahi dışındaki radyoterapi, kemoterapi, hormonal ve targeted tedaviler ise günümüzde ağırlıklı olarak adjuvan amaçlı kullanılmaktadır.

Cerrahi evrelemede lenfadenektominin rolü

                Lenf nodu metastazının varlığı endometriyum kanserindeki en önemli prognostik faktörlerden birisidir.  Diğer yandan lenfadenektominin cerrahi evrelemedeki rolü ile ilgili tartışmalar günümüzde halen devam etmektedir. Bu tartışma daha çok lenfadenektominin terapötik etkisinin olup olmadığı, sınırları ve tekniği ile ilgilidir.          Lenf nodu metastazı varlığı prognostik öneminin dışında adjuvan tedavi planlaması açısından da önemlidir. Teorik olarak; lenf nodu diseksiyonunun her hastaya yapılıp sonuca göre adjuvan tedavi verilmesi planlaması (morbidite ve mortalite açısından tartışılmakta), hiçbir hastaya yapılmayıp uterin risk faktörlerinin varlığına göre adjuvan tedavi planlaması yapılması ya da belli uterin risk faktörleri varlığına göre (grade, myometriyal invazyon) intraoperatif lenf nodu diseksiyonu kararı verilmesi tartışılmaktadır. Buradaki önemli sorun intraoperatif frozen incelemede grade ve myometriyal invazyon ile ilgili kısmi uyumsuzluk ihtimali ve eksik cerrahi yapılma olasılığıdır. Lenf nodu diseksiyonu yapılma tekniği de önemlidir. Sistematik diseksiyon yerine inspeksiyon veya palpasyona dayanarak yapılan sampling işlemi ile ilgilide dikkatli olunmalıdır. Çünkü lenf nodu metastazı olan olguların %10’dan daha azında büyümüş nodal yapı mevcuttur (3). 

                Retrospektif verilere dayanan bazı çalışmalarda lenf nodu diseksiyonunun endometriyum kanseri tanılı tüm olgular için faydalı olduğu iddia edilmektedir (29,30). Buna karşılık ulusal tabanlı ve çok sayıda olgu üzerinde yapılan bir çalışmada lenf nodu diseksiyonunun sadece grade 3 tümörlerde faydalı olduğu sonucuna varılmıştır (31). Lenf nodu diseksiyonunun surviye katkısının olup olmadığı gözlemsel çalışmalarla da araştırılmıştır. Randomize dizaynda olmayan SEPAL çalışmasında rekürrens açısından intermediate-high risk grubundaki 325 olguya sadece pelvik, 346 olguya ise pelvik ve paraaortik lenf diseksiyonu birlikte yapılmış ve iki grup karşılaştırılmıştır (32). Çalışmanın sonucuna göre paraaortik lenf nodu diseksiyonu yapılan olgularda yapılmayanlara göre survi avantajı gösterilmiştir. Düşük riskli olgularda ise (grade 1-2 endometrioid tip tümör, <1/2 myometrial invazyon ve LVSI olmayan olgular) lenf nodu diseksiyonu yapılmasına yönelik herhangi bir avantaj görülmemektedir. Risk faktörlerini tanımlanmasının dışında lenfadenektominin surviye katkısının özellikle çıkarılan lenf nodu sayısı ile de orantılı olduğu bazı çalışmalarda ortaya konmuştur (33,34).

                Bazı randomize çalışmalarda ise endometriyum kanserli olgularda lenf nodu diseksiyonunun surviye herhangi bir katkısının olmadığı iddia edilmektedir. Panici, 514 endometriyum kanserli klinik evre 1 olguda sistematik pelvik lenf nodu diseksiyonu yapılan ve yapılmayan olguları karşılaştırmış, olgular arasında herhangi bir survi farklılığı olmadığını ortaya koymuştur (35). Bu çalışmayı Avrupa kıtasından çok merkezli ASTEC çalışması takip etmiştir (36). Bu çalışmada 1408 klinik evre 1 endometriyum kanserli olgu pelvik lenf nodu yapılan ve yapılmayan olmak üzere iki farklı gruba randomize edilmiştir. Ayrıca bu çalışmaya alınan ve cerrahi sonrası rekürrens açısından intermediate-high risk özelliklere sahip olgular lenf nodu metastazının var olup olmadığına bakılmaksızın “ASTEC radiotheraphy” çalışmasına dahil edilmiştir. ASTEC çalışması sonucunda lenfadenektomi yapılan veya yapılmayan olgular arasında survi farklılığı olmadığı, dolayısıyla erken evre olduğu düşünülen endometriyum kanseri olgularında rutin pelvik lenfadenektominin önerilemeyeceği sonucuna varılmıştır. Bu çalışma ile ilgili bazı önemli eleştirilerinde var olduğunu bilmemiz gerekmektedir. Bunlar çalışmadaki olguların büyük bir kısmının düşük riskli grupta olması dolayısıyla lenfadenektominin terapötik etkisi olsa bile bu etkinin çok sayıda düşük riskli olgu olması nedeniyle etkisini kaybetmesi, lenf nodu diseksiyonu yapılan grupta bazı olgularda aslında lenf nodu çıkarılmadığı veya çıkarılan lenf nodu sayısının oldukça az sayıda olduğu, paraaortik lenf nodu diseksiyonunun rolünün değerlendirilmemesi ve lenf nodu metastazı olsun yada olmasın rekürrens açısından intermediate-high risk özelliklere sahip olguların rastgele radyoterapi koluna randomize edilmesidir.

            Sistematik paraaortik lenf nodu diseksiyonunun tüm hastalarda yapılıp yapılmaması üzerinde de ayrı bir tartışma gündemdedir. Pelvik lenf nodu tutulumu olmaksızın paraaortik lenf nod metastazı ile çok sık karşılaşılmamaktadır. Abu Rustum ve arkadaşları, 734 endometriyum kanserli olgu üzerinde yaptıkları bir çalışmada pelvik lenf nodu tutulumu olmaksızın izole paraaortik lenf nodu metastazı oranını %1-1,6 olarak bildirmektedir (37). Mariani ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada ise endometriyum kanseri tanısı almış 281 olguya pelvik ve renal ven seviyesine kadar paraaortik lenf nodu diseksiyonu uygulanmış, yüksek riskli gruptaki olguların %22 de lenf nodu metastazı olduğu ortaya konmuştur (38). Lenf nodu metastazlı bu olguların %33 de sadece pelvik lenf nodu metastazı, %51 de pelvik ve paraaortik lenf nodu metastazı, %16’da ise izole paraaortik lenf nodu metastazı mevcuttur. Paraaortik lenf nod metastazı olan olguların %77’de inferior mezenterik arterin üst seviyesinde de tutulum olması nedeniyle, çalışmacılar tarafından yüksek riskli tüm olgulara pelvik ve renal ven seviyesine kadar paraaortik lenf nodu diseksiyonu yapılması önerisinde bulunulmuştur. Aynı grup tarafından 2013 yılında yapılmış olan başka bir çalışmada pelvik, paraaortik ve high-paraaortik (inferior mezenterik arter-IMA-üstü bölge) olarak tanımlanmış sahalardaki lenfatik metastaz varlığı ayrıca değerlendirilmiştir (39). Bu çalışmanın sonuçlarına göre paraaortik lenf nodu metastazı olan olguların %88’de high-paraaortik lenf nodu metastazı da mevcuttur ve bu durum endometrioid ya da non-endometrioid histolojide tümör varlığına göre farklılık göstermemektedir. İlginç olarak high-paraaortik lenf nodu metastazı olan olguların %35’de IMA altındaki sahada hiçbir metastatik lenf nodu saptanmamıştır ve izole paraaortik lenf nodu metastazı olan olgular içerisinde high-paraaortik saha lenf nodu metastazı oranı yaklaşık %67’dir. Todo ve arkadaşları yaptıkları benzer bir çalışmada, evre IIIC1 olarak tanı almış olgularda paraaortik lenf nodlarına ayrıca ultrastaging değerlendirme yapılarak mikrometastaz veya tümör hücre metastazı varlığını araştırmış, bu olgularda %73 oranında okült paraaortik lenf nodu metastazı varlığını ortaya koymuştur (40). Mariani ve arkadaşları çalışmalarında ayrıca endometrioid histolojide, grade 1-2 tümör, < %50 myometriyal invazyon ve < 2 cm tümör varlığında lenf nodu metastazı ile karşılaşmadıklarını dolayısıyla bu grup hastalar için lenfadenektominin gerekli olmadığını ortaya bildirmektedirler (38). Bu grubun intraoperatif frozen değerlendirme sonucuna göre (histolojik tip, FIGO grade, tümör çapı, myometrial invazyon) lenfatik metastaz açısından hastaları 5 farklı risk grubuna ayırdığı bilinmektedir (Şekil 4) (41). Bu değerlendirme sonucunda hastalar yukarıda da belirtildiği gibi düşük risk nedeniyle lenfadenektominin uygulanmadığı, sadece pelvik lenfadenektominin uygulandığı, pelvik ve paraaortik lenfadenektominin birlikte uygulandığı veya evre IV hastalık varlığında lenfadenektominin terapötik etkisinin olmadığı yönündeki mevcut verilerine dayanarak ihmal edildiği olgular olarak gruplandırılmaktadır. Bu grubun önerilerine göre, sadece pelvik lenfadenektomi uygulanan durumlar; tümör çapı >2cm, endometrioid histolojide grade 3 tümör ve < %50 myometriyal invazyon varlığı veya servikal tutulum olmasıdır. Pelvik ve paraaortik lenfadenektomi birlikte uygulanan durumlar; >%50 myometriyal invazyon ve/veya tip II endometriyum kanseri, pelvik lenf nod metastazının tesbit edilmesidir. Mariani ve arkadaşları kendi kliniklerindeki frozen inceleme sonuçları ile parafin dokuya ait histopatolojik değerlendirme sonuçlarının %98 uyumlu olduğunu bildirmektedir (39). Aynı grup frozen incelemenin yapılamadığı durumlarda ise preoperatif biopsi ve intraoperatif tümör çapının birlikte değerlendirilmesi ile lenf nodu metastazının güvenilir bir şekilde tesbit edilebileceğini bildirmektedir. 

                Diğer yandan lenf nodu diseksiyonunun büyük damar ve sinir yaralanması, lenfokist veya lenfödem gibi potansiyel komplikasyonlara neden olabileceği de göz önünde bulundurulmalıdır. Bir çalışmada endometriyum kanseri olgularında pelvik lenfadenektomi sonrası %6 oranında lenfödem geliştiği gösterilmiştir (42). Bu komplikasyonları azaltmak, lenf nodu metastazının tesbitinin iyileştirilmesi ve hangi olguların lenf nod diseksiyonundan fayda görebileceğinin belirlenmesi için sentinel lenf nod değerlendirilmesi endometriyum kanseri için deneysel bazda araştırılmaya devam etmektedir. Teknik servikal, subserozal veya histeroskopik enjeksiyon yoluyla uygulanmakta ve uygulamada teknesyum kolloid ile patent blue dye kombinasyonu kullanılmaktadır. Çok merkezli SENTI-ENDO çalışması sonuçlarına göre evre I-II endometriyum kanserli olgularda sentinel lenf nodu biopsisi %84 sensitiviteye sahiptir (43). Ayrıca ultrastaging yöntem ile sentinel lenf nodu değerlendirmesinin sistematik olarak yapılmış bir lenfadenektomi sonrası konvansiyonel olarak değerlendirmeye göre daha sensitif olabileceği de iddia edilmektedir (44). Diğer yandan ultrastaging sonrası tesbit edilecek izole tümör hücre metastazının klinik önemi tam olarak bilinmemektedir. Tek merkezli başka bir çalışmada Khorury-Collado ve arkadaşları 266 endometriyum kanseri olgusu üzerinde sentinel nod değerlendirmesinde bulunmuş, %84 olguda sentinel nod başarılı bir şekilde tesbit etmiştir. Bu olgulardan %12’de ise lenf nodu metastazı saptanmıştır (45).

Endometriyum kanseri tedavisinde laparaskopi ve robotik cerrahi

                Endometriyum kanseri tedavisinde laparatomi ile cerrahi evreleme günümüzde halen başarılı bir şekilde uygulanmaktadır. Laparatomi dışında, 1990’lı yıllar boyunca laparaskopinin etkinliğini de araştıran birçok çalışmanın yapılmaya başlandığını görüyoruz. Bu iki cerrahi yöntemin etkinliğini karşılaştıran GOG (Gynecologic Oncology Group Study) LAP2 çalışmasında (46) endometriyum kanseri tanısı almış cerrahi evreleme uygulanacak toplam 2616 olgu 2:1 oranında laparaskopi ve laparatomi kollarına randomize edilmiştir. Laparaskopi kolundaki %26 olguda (çoğunlukla yetersiz gözlem nedeniyle) laparatomiye geçiş olduğu laparaskopi ve laparatomi kollarında benzer oranda intraoperatif komplikasyon görüldüğü (%10 vs. %8), laparaskopi kolundaki orta ve ağır derecedeki postoperatif komplikasyon oranının laparatomiye göre daha az olduğu (%14 vs. %21) bu çalışmada ortaya konmuştur. Laparaskopi kolundaki operasyon süresinin daha uzun olmasına karşılık, hastanede 2 günden daha fazla kalma açısından laparaskopi kolu laparatomi koluna göre daha avantajlı bulunmuştur (%94 vs. %52). Çalışmada ayrıca her iki koldaki olgular için lenf nodu metastazı açısından herhangi bir farklılık tesbit edilememiştir (%9). LAP2 çalışmasının yayınlanan takip sonuçları dikkate alındığında ise her iki koldaki olgular için 5 yıllık sürvi (%89) ve 3 yıllık rekürrens oranlarının (%10,2-%11,4) yine farklı olmadığı görülmüştür (47). Konvansiyonel laparaskopik cerrahi teknik genel olarak değerlendirilecek olursa uzun bir öğrenme eğrisine sahiptir ve özellikle obez olgularda uygulaması güçtür. LAP2 çalışması sonuçlarına göre laparaskopiden laparatomiye geçiş body mass index (BMI) <25 olan olgularda %17,5 oranında görülürken, BMI >40 olan olgularda bu oran %57’dir. Robotik asiste cerrahi sistemlerin gelişmesi konvansiyonel laparaskopide yaşanan bu zorlukların aşılmasında önemli katkı sağlamıştır. Literatürde robotik asiste cerrahi uygulamaları değerlendiren birçok çalışma yapılmış olmasına rağmen endometriyum kanseri cerrahisinde konvansiyonel laparaskopik cerrahi ile robotik asiste cerrahinin karşılaştırıldığı herhangi bir prospektif randomize kontrollü çalışma yoktur. Eldeki çalışmalar değerlendirildiğinde ise robotik asiste laparaskopinin laparatomiyle karşılaştırıldığında konvansiyonel laparaskopiye benzer avantajlara sahip olduğu söylenebilir. Boggess, robotik asiste cerrahi sonrası 5 yıllık sürviyi %88,7, rekürrens oranını %8,4 olarak bildirmektedir (48). Konvansiyonel veya robotik asiste laparaskopik cerrahide endometriyum kanserli olgular için port site metastazı ise hastalığın evresi ile değişmekle birlikte genellikle %1’ den daha azdır ve bu olumsuz etkinin varlığı laparaskopik yaklaşımların tercih edilmesine bir engel olarak görülmemelidir (49). 

İleri evre ve rekürren endometriyum kanserinde cerrahi tedavinin rolü

                Tüm yeni tanı almış endometriyum kanserli olguların yaklaşık %10-15’de hastalık tanı esnasında uterus dışına yayılmıştır (evre III / IV).  Bu evredeki olgular endometriyum kanseri nedenli ölümlerin %50’den fazlasından sorumludur ve 5 yıllık survi bu olgularda yaklaşık %15 civarındadır (50). Erken evre olgulara göre çok daha nadir görülmeleri nedeniyle, evre III-IV olgularda bu güne kadar tedavi modalitelerinin karşılaştırıldığı randomize bir çalışma yapılamamıştır. Dolayısıyla bu evredeki hastalar için en uygun tedavi halen netleşmemiştir. İleri evre endometriyum kanserli olgularda tedavi kapsamlı cerrahi sitoredüksiyon, adjuvan radyoterapi, kemoterapi, hormon tedavisi ve yeni tedavi stratejileri ile bunların kombinasyonundan oluşmaktadır. Birçok retrospektif çalışmada evre III / IV endometriyum kanserli olguda optimal sitoredüktif cerrahinin faydası gösterilmiştir (51,52). Aynı şekilde ileri evre olgularda cerrahi sonrası rezidüel hastalığın derecesinin surviye olan olumsuz etkisi optimal sitoredüksiyonun önemini ayrıca ortaya koymaktadır. Tümörün rezektabl olmadığı olgularda radyoterapi veya kemoterapi uygulamasına rağmen yaklaşık survi 2 ila 8 ay civarındadır (51,53). Bristow çalışmasında rezidü tümörü <1 cm olan olgulardaki medyan survinin 15 ay, rezidü tümörü olmayan olgulardaki medyan survinin ise yaklaşık 40 ay olduğunu göstermiştir (54).  

                Sekonder sitoredüksiyonun rekürren endometriyum kanserli olgulardaki potansiyel faydası bilinmektedir. Rekürrensin tüm batında dissemine yada pelvisde lokalize olması durumunda bile sekonder sitoredüksiyonun survi avantajına neden olduğu ortaya konmuştur. Daha spesifik olarak rekürrens varlığındaki survi rekürrensin tipine (soliter veya karsinomatöz), optimal sitoredüksiyonun yapılabilirliğine ve rekürrensin ortaya çıkış süresine bağlıdır (55). Rekürren endometriyum kanserli olgularda sekonder sitoredüktif cerrahi sonrası median survi 39-57 ay olarak bildirilmiştir (56,57). Daha önce radyoterapi almış olgularda lokalize rekürrens varlığında ise pelvik ekzenterasyon mortalite (%10-15) ve önemli oranda postoperatif morbiditesine (%60-80) rağmen tek küratif opsiyon olarak gözükmektedir. Mortalite ve morbiditedeki belirgin risk artışına rağmen 5 yıllık survi bu olgularda %20-40 civarındadır (58).

Endometriyum kanserinde fertilite koruyucu yaklaşım         

                Endometriyum kanserli olguların %9’u 44, %5’i ise 40 yaşından küçüktür. Bu yaşdaki olgular için her ne kadar kanserin erken evrede ve düşük grade sahip olduğu varsayılsa da popülasyon tabanlı bir çalışmaya göre 45 yaşından genç olguların sadece %18’nin evre IA ve grade 1 kansere sahip olduğu ortaya konmuştur (59). Dolayısıyla fertilitesi korunacak olguların dikkatli seçimi zorunludur. Fertilite koruyucu yaklaşım için kabul edilmiş ideal adaylar myometriyal invazyonu olmayan, endometrioid tip ve grade 1 tümöre sahip olgulardır. Genç yaş kadınlarda görülen endometriyum kanseri gelişiminde en sık karşılaşılan risk faktörleri artmış BMI ve nulliparitedir. Obezite ile ilişkili olarak artmış endojen estrojenin endometriyum kanseri için risk artışına yol açmasına ek olarak bu kadınlarda endometriyum kanseri gelişimi için altta yatan genetik bir yatkınlıkta söz konusu olabilir. Bazı çalışmacılar tarafından erken yaşta görülen endometriyum kanseri olgularında HNPCC ile ilişkili mutasyonların artmış olduğu gösterilmişse de bu konu halen tartışmalıdır (60).

                Fertilite koruyucu yaklaşım uygulanacak olgularda preoperatif tümör grade’nin D&C ile daha doğru saptanabileceği düşünülmektedir. Bir çalışmaya göre D&C ile tanı konulmuş olgular için histerektomi sonrası upgrade oranı %10 iken, diğer örnekleme yöntemlerinde bu oran yaklaşık %26’dır (61,62). Grade dışında myometriyal invazyonun doğru bir şekilde değerlendirilmesi de gerekmektedir. MRI myometriyal invazyonun değerlendirilmesinde %90 sensitivite ve %88 spesifiteye sahiptir ve diğer görüntüleme yöntemlerine göre invazyonun varlığını daha başarılı bir şekilde ortaya koymaktadır (63). Diğer potansiyel faydalı olabilecek yöntemler ek laparaskopik girişim (adnekslerin ve batının değerlendirilmesi) ve hormon reseptör durumunun belirlenmesidir. Sonuçta myometrial invazyonu olmayan, grade 1 tümöre sahip ve gebe kalma şansı olan olgular fertilite koruyucu yaklaşım için en ideal adaydırlar.

                Fertilitesi korunacak genç yaş endometriyum kanserli olgularda fertilite koruyucu yaklaşım için birkaç seçenek mevcuttur. Bunlar histerektomi öncesi yumurta veya embryo freezing, progestin tedavisi sonrası asiste reprodüktif tekniklerin (ART) kullanılması veya histerektomi sonrası overlerin korunarak gelecekte taşıyıcı annelik sayesinde çocuk sahibi olabilmektir. Progestin tedavisi sıklıkla gebelik girişimi öncesinde hastalıksız bir pencere dönemi oluşturmak için kullanılmaktadır. Progestin tedavisi başladıktan sonra gebelik oluşana ya da definitif tedavi yapılana kadar 3 ay aralıklarla endometriyal değerlendirmenin yapılması önerilmektedir. Fertilite koruyucu yaklaşımda bulunulacak endometriyum kanseri olgularında progestin tedavisi sonrası komplet remisyon oranı %48 ile 72 civarındadır (64).  Simpson ve arkadaşları, 44 olguyu değerlendirdikleri çalışmalarında komplet remisyon için bildirilen median intervalin 5,7 ay olduğunu ayrıca olguların %92’nin 12 ay içinde komplet remisyona girdiğini göstermiştir (65). Tedavide en sık kullanılan progestinler medroksi progesteron asetat (MPA), megestrol asetat (160-240 mg/gün) ve levanorgestrel içeren intrauterin araçtır. Progestin tedavisinin doz, süre, veriliş yolu ve takip önerileri ile ilgili kanıta dayalı veri sınırlıdır. Bir faz 2 çalışmasında evre 1A endometriyum kanserli veya atipik endometriyal hiperplazili olgularda oral MPA ile tedaviye tam cevap oranı %68 olarak bulunmuş, bu olguların %47’de daha sonra rekürrensin geliştiği gösterilmiştir (66). Rekürrens varlığında güncel ve temkinli olunması gereken diğer bir yaklaşım ise 2. kür progestin tedavisi uygulamasıdır. Park ve arkadaşları, endometriyum kanseri nedeniyle fertilite koruyucu yaklaşımda bulundukları ve progestin tedavisi sonrası remisyon elde ettikleri 33 olguda rekürrens nedeniyle tekrar progestin tedavisi uygulamış ve bu olgularda %85 oranında komplet remisyon elde etmiştir (67). Gallos ve arkadaşlarının yaptıkları bir meta analize göre fertilite koruyucu yaklaşım sonrası canlı doğum oranları %26-28 civarındadır (68). Erkanlı ve Ayhan tarafından yapılan ve 218 olgunun değerlendirildiği bir çalışmada ise 78 olguda gebeliğin gerçekleştiği ve bu olguların %18’nin ART sonrası gebe kaldığı gösterilmiştir (69). 

                Fertilitesi korunacak olgularda senkron over tümörü varlığı açısından da dikkatli olunmalıdır. Literatürde bu oran yaklaşık %4,5 ile %19 arasında verilmektedir (70). Aynı zamanda tedavi başarısızlığı ya da fertilitenin tamamlanması sonrasında hastalara histerektomi uygulaması da önerilmelidir. 

Histerektomi sonrasında endometriyum kanseri tanısı almış olgularda yaklaşım

                Sadece evreleme amacıyla hastalara yeniden cerrahi girişimde bulunmak dikkatli verilmesi gereken bir karardır. Bu olgularla nadiren karşılaşılması nedeniyle konuya spesifik bir çalışmanın yapılmasıda kolay görünmemektedir. Bu tip olgularda uterusa ait risk faktörlerinin net olarak ortaya konması amacıyla öncelikle patoloji spesimeninin yeniden ve dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi gereklidir. Değerlendirilmesi gereken özellikler histolojik tip, nükleer ve histolojik grade, myometriyal invazyon, LVSI ve tümör boyutudur. Eğer endometrioid tip histoloji, grade1-2 tümör, küçük tümör volümü ve yüzeyel myometrial invazyon varsa bu hastaların uterus dışı hastalık ve rekürrens için düşük riskli grupta olması nedeniyle yeniden bir müdahale gerekli olmayabilir (3,38). Yüksek riskli histolojik tip, intermediate-high risk özellikler ve yaşlı hastaların ise kapsamlı cerrahi evreleme ile değerlendirilmesi gerekmektedir. Girişim uygulanacak olgularda yapılacak kapsamlı cerrahi evreleme ile adjuvan tedaviye ihtiyaç duyacak olguların saptanması oldukça önemlidir.    

Endometriyum kanserinde radyoterapi ve kemoterapi

                Günümüzde erken evre endometriyum kanserli olgular için 5 yıllık survide iyileşme temel alındığında adjuvan tedavi verilmesini destekleyen kanıt düzeyi yüksek (level 1) bir veri yoktur. Ayrıca bu hastalar için uygun adjuvan tedavi seçimi de zordur. Endometriyum kanseri için en sık kullanılan adjuvan tedavi radyoterapi iken kemoterapinin geleneksel olarak radyoterapi kadar etkili olmadığına inanılmaktadır (71,72). Evre 1A olgular için grade 1,2 tümör varlığında cerrahi evrelemenin yapılıp yapılmamasından bağımsız olarak adjuvan tedavi faydasız gibi görülmektedir.

                Adjuvan tedavinin kapsamlı cerrahi evreleme yapılmış ve hastalık rekürrensi açısından risk faktörlerine sahip olgulardaki önemi ise halen belirsizdir. Rekürrens açısından tanımlanmış risk faktörleri yaş, LVSI, tümör grade, >1/2 myometriyal invazyondur. Risk faktörlerine sahip bu olgularda adjuvan radyoterapi uygulaması lokal rekürrens gelişimini azaltırken, toplam surviye herhangi bir katkıda bulunmamaktadır (73). Bu bulgu şimdiye kadar yapılan beş randomize kontrollü çalışma tarafından da desteklenmiştir (Aalders, PORTEC, GOG 99, ASTEC/EN.5, PORTEC-2) (28,74-77). Bu çalışmalarda FIGO evre I veya evre IIA olgularda eksternal pelvik radyoterapi ile lokal kontrol sağlanmış fakat bunun toplam surviye herhangi bir olumlu etkisi gösterilememiştir. Bu beş çalışmayı değerlendirdiğimizde sadece GOG 99 çalışmasında lenfadenektominin cerrahi evrelemede zorunlu tutulduğunu diğer çalışmalarda bu zorunluluğun olmadığını, bir çalışmada pelvik radyoterapi dışında ayrıca intravajinal brakiterapinin zorunlu tutulduğunu (Aalders), bir çalışmada ise opsiyonel olarak uygulandığını (ASTEC/EN.5) görmekteyiz. Cochrane, 2012 yılı derlemesine göre endometriyum kanserli olgularda adjuvan pelvik radyoterapi ile evre I olgular için lokal rekürrens ihtimali %64 azalmaktayken diğer yandan bu tedavinin hastalıkla ilişkili ölüm veya toplam survi açısından herhangi bir olumlu katkısı görülmemektedir (78).

                Vajinal brakiterapi ile eksternal pelvik radyoterapinin karşılaştırıldığı iki randomize çalışmada ise high-intermediate risk faktörlerine sahip endometriyum kanserli olgularda vajinal brakiterapinin eksternal pelvik radyoterapi ile benzer lokal kontrol ve toplam survi oranlarına sahip olduğu gösterilmiştir (77,79). Vajinal brakiterapinin ayrıca önemli oranda daha az gastrointestinal toksisiteye ve daha iyi yaşam kalitesine neden olduğu da gösterilmiştir (76).

                Rekürrens açısından tanımlanmış risk faktörlerine sahip evre I veya II endometriyum kanserli olgularda adjuvan kemoterapinin rolü ile ilgilide sınırlı sayıda randomize çalışma mevcuttur. Bu çalışmalarda kemoterapi ile eksternal pelvik radyoterapi karşılaştırılmış kemoterapi kolunda survi açısından herhangi bir iyileşme gösterilememiştir (71,72). Bu konuda GOG tarafından planlanmış ve günümüzde halen devam eden bir çalışmada high-intermediate risk faktörlerine sahip evre 1-2 endometriyum kanserli olgularda eksternal pelvik radyoterapi ile vajinal brakiterapi, paklitaksel, karboplatin kombinasyonu karşılaştırılmaktadır. Dolayısıyla bu çalışmadan gelecek sonuçlarının bu konuya biraz daha netlik kazandırması beklenmektedir.

                İleri evre hastalığa sahip olgular ise adjuvan tedavi açısından heterojen bir grup oluşturmaktadır. Pulmoner metastazı, mikro veya makroskopik lenf nodu metastazı, intra-abdominal metastaz veya uzak rezekte edilemeyecek metastazı olan farklı kliniğe ve farklı prognoza sahip tüm bu olgular çoğu çalışmada tek bir grup halinde değerlendirilmektedir. Bu tip olgularda uygulanacak optimal tedavi bu nedenle netleşmemiştir. İleri evre endometriyum kanserli olgularda eksternal pelvik radyoterapiye genişletilmiş saha uygulaması dahil edilse dahi pelvik rekürrensi önemli oranda azaltmasına rağmen bu uygulamanın sistemik koruyuculuğu yoktur. Dolayısıyla ileri evre endometriyum kanserli olgularda adjuvan veya salvage amaçlı kemoterapi uygulamalarına ihtiyaç vardır. 2006 yılında yapılan GOG 122 randomize faz 3 çalışma sonucuna göre ileri evre endometriyum kanserli olgularda doksorubisin ve sisplatin’den oluşan kemoterapi kombinasyonunun tüm batın ve pelvik sahaya uygulanan radyoterapiye göre daha fazla survi avantajına sahip olduğu gösterilmiştir (80). İlginç olarak aynı çalışmada kemoterapinin survi açısından bu üstünlüğü non-endometrioid tümörlerde gösterilememiştir. 2010 yılında yapılan 2 randomize kontrollü çalışmadan (NSGO/EORTC) elde edilen verilere göre FIGO evre I-III, postoperatif rezidü tümörü olmayan yüksek riskli özelliklere sahip 534 olgu adjuvan radyoterapi ile radyoterapi / sekansiyel kemoterapi kollarına randomize edilmiştir. Çalışma sonucunda kombine modalite tedavisinde rekürrens veya ölüm riskinin %36 azaldığı ve bu iyileşmenin özellikle grade 1-2 endometrioid tip tümör varlığında olduğu gösterilmiştir (81). Kemoterapi muhtemelen grade 3 tümör ve tip II endometriyum kanserli olgularda daha az efektif olmaktadır. Secord ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada ise endometriyum kanseri tanısı almış 265 evre IIIC olguda kemoterapi ve radyoterapi kombinasyonu tek başına kemoterapi ile karşılaştırılmış ve tek başına kemoterapi kolunda rekürrens ve ölüm riskinde 2,2-4 kat artış olduğu görülmüştür (82). Kombine tedavinin uygulandığı olgular içerisinde ise survival açısından 3 kür kemoteapi, radyoterapi ve tekrar 3 kür kemoterapiden oluşan ve sandviç yöntemi adı verilen modalitenin önce radyoterapi sonra kemoterapi veya önce kemoterapi sonra radyoterapi şeklindeki uygulamalara göre daha fazla uzamış survi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. İleri evre endometriyum kanserinde optimal kemoterapi rejimide halen araştırılmaktadır. Mevcut verilere göre karboplatin ve paklitaksel’den oluşan kombine rejimlerin karşılaştırıldığı diğer kombine rejimlere göre daha etkin ve daha az toksik olduğu görülmektedir. GOG tarafından yapılan paklitaksel ve karboplatin’den oluşan rejiminin (TC) paklitaksel, doksorubisin ve sisplatin (TAP) ile karşılaştırıldığı rejimin sonuçları ise henüz açıklanmamıştır.

                Hormon tedavisi ile ilgili verilerde sınırlıdır. GOG tarafından yapılan bir faz 2 çalışmada ileri evre endometriyum kanserli olgular tamoksifen ve alterne haftalık MPA ile tedavi edilmiştir (83). Hormon tedavisine cevap oranının %33, ortalama survinin 13 ay olduğu gösterilmiştir. Tedaviye cevabın ise sadece düşük grade ve hormon reseptör pozitif olan tümörlerle sınırlı olmadığı saptanmıştır.

Kaynaklar

1) Heyman J: The so-called Stockholm method and results of treatment of uterine cancer at the Radiumhemmet. Acta Radiol 16: 129, 1935.

2) Henrikson E. The lymphatic spread of carcinoma of the cervix and of the body of the uterus: a study of 420 necropsies. Am J Obstet Gynecol. 1949;58:924-42.

3) Creasman W, Morrow C, Bundy B, et al: Surgical pathologic spread patterns of endometrial cancer: a Gynecologic Oncology Group study. Cancer 1987; 60: 2035–2041.

4) http://seer.cancer.gov/statfacts/html/corp.html

5) Türkiye halk sağlığı kurumu, Kanser daire başkanlığı. http://kanser.gov.tr/Dosya/Sunular/Kanser

6) National Cancer Institute. Surveillance Epidemiology and End Results. Available at: http://seer.cancer.gov/statistics/.

7) Pike MC, et al. Estrogen-progestin replacement therapy and endometrial cancer. J Natl Cancer Inst 1997;89(15):1110–6.

8) Shapiro S, et al. Risk of localized and widespread endometrial cancer in relation to recent and discontinued use of conjugated estrogens. N Engl J Med 1985;313(16):969–72.

9) Early Breast Cancer Trialists  Collaborative Group (EBCTCG). Davies C, Godwin J, Gray R, Clarke M, Cutter D, Darby S, et al. Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2011;27;378(9793):771-84.

10) Soliman PT, et al. Association between adiponectin, insulin resistance, and endometrial cancer. Cancer 2006;106(11):2376–81.

11) Soler M, et al. Hypertension and hormone-related neoplasms in women. Hypertension 1999;34(2):320–5.

12) McPherson CP, et al. Reproductive factors and risk of endometrial cancer. The Iowa Women s Health Study. Am J Epidemiol 1996;143(12):1195–202.

13) Zhou B, et al. Cigarette smoking and the risk of endometrial cancer: a meta-analysis. Am J Med 2008;121(6):501–8 [e3].

14) Hecht JL, Mutter GL. Molecular and pathologic aspects of endometrial carcinogenesis. J Clin Oncol. 2006 Oct 10;24(29):4783-91.

15) Zhou XP, et al. Distinct PTEN mutational spectra in hereditary non-polyposis colon cancer syndrome-related endometrial carcinomas compared to sporadic microsatellite unstable tumors. Hum Mol Genet 2002;11(4):445–50.

16) Bansal N, Yendluri V, Wenham RM. The molecular biology of endometrial cancers and the implications for pathogenesis, classification, and targeted therapies. Cancer Control. 2009 Jan;16(1):8-13.

17) Lax SF, Kendall B, Tashiro H, Slebos RJ, Hedrick L. The frequency of p53,K-ras mutations, and microsatellite instability differs in uterine endometrioid and serous carcinoma: evidence of distinct molecular genetic pathways. Cancer.2000:15;88(4):814-24.

18) Basil JB, Goodfellow PJ, Rader JS, Mutch DG, Herzog TJ. Clinical significance of microsatellite instability in endometrial carcinoma. Cancer. 2000:15;89(8):1758-64.

19) Bilbao C, Rodríguez G, Ramírez R, Falcón O, León L, Chirino R, et al. The relationship between microsatellite instability and PTEN gene mutations in endometrial cancer. Int J Cancer. 2006:1;119(3):563-70.

20) Saegusa M, Hashimura M, Yoshida T, Okayasu I. beta- Catenin mutations and aberrant nuclear expression during endometrial tumorigenesis. Br J Cancer. 2001:84(2):209-17.

21) Mutter GL, Lin MC, Fitzgerald JT, Kum JB, Eng C. Changes in endometrial PTEN expression throughout the human menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(6):2334-8.

22) Doll A, Abal M, Rigau M, Monge M, Gonzalez M, Demajo S, et al. Novel molecular profiles of endometrial cancer-new light through old windows. J Steroid Biochem Mol Biol.2008;108(3-5):221-9.

23) Mutter GL, Lin MC, Fitzgerald JT, Kum JB, Baak JP, Lees JA, Weng LP, Eng C. Altered PTEN expression as a diagnostic marker for the earliest endometrial precancers. J Natl Cancer Inst. 2000:7;92(11):924-30.

24) Watson P, Lynch HT. Extracolonic cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Cancer. 1993:1;71(3):677-85.

25) Barrow E, Robinson L, Alduaij W, Shenton A, Clancy T, et al. Cumulative lifetime incidence of extracolonic cancers in Lynch syndrome: a report of 121 families with proven mutations. Clin Genet. 2009;75(2):141-9.

26) Koornstra JJ, Mourits MJ, Sijmons RH, Leliveld AM, Hollema H, Kleibeuker JH. Management of extracolonic tumours in patients with Lynch syndrome. Lancet Oncol. 2009;10(4):400-8.

27) Eng C. PTEN: one gene, many syndromes. Hum Mutat 2003;22(3):183–98.

28) Keys HM, et al. A phase III trial of surgery with or without adjunctive external pelvic radiation therapy in intermediate risk endometrial adenocarcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2004;92(3):744–51.

29) Kilgore LC, et al. Adenocarcinoma of the endometrium: survival comparisons of patients with and without pelvic node sampling. Gynecol Oncol 1995;56(1):29–33.

30) Cragun JM, et al. Retrospective analysis of selective lymphadenectomy in apparent early-stage endometrial cancer. J Clin Oncol 2005;23(16):3668–75.

31) Trimble EL, Kosary C, Park RC. Lymph node sampling and survival in endometrial cancer. Gynecol Oncol 1998;71(3):340–3.

32) Todo Y, et al. Survival effect of para-aortic lymphadenectomy in endometrial cancer (SEPAL study): a retrospective cohort analysis. Lancet 2010;375(9721):1165–72.

33) Chan JK, et al. Therapeutic role of lymph node resection in endometrioid corpus cancer: a study of 12,333 patients. Cancer 2006;107(8):1823–30.

34) Lutman CV, et al. Pelvic lymph node count is an important prognostic variable for FIGO stage I and II endometrial carcinoma with high-risk histology. Gynecol Oncol 2006;102(1):92–7.

35) Benedetti Panici P, et al. Systematic pelvic lymphadenectomy vs. no lymphadenectomy in early-stage endometrial carcinoma: randomized clinical trial. J Natl Cancer Inst 2008;100(23):1707–16.

36) Kitchener H, et al. Efficacy of systematic pelvic lymphadenectomy in endometrial cancer (MRC ASTEC trial): a randomised study. Lancet 2009;373(9658):125–36.

37) Abu-Rustum NR, et al. The incidence of isolated paraaortic nodal metastasis in surgically staged endometrial cancer patients with negative pelvic lymph nodes. Gynecol Oncol 2009;115(2):236–8.

38) Mariani A, et al. Prospective assessment of lymphatic dissemination in endometrial cancer: a paradigm shift in surgical staging. Gynecol Oncol 2008;109(1):11–8.

39) Kumar S, Podratz KC, Bakkum-Gamez JN, Dowdy SC, Weaver AL, McGree ME, et al. Prospective assessment of the prevalence of pelvic, paraaortic and high paraaortic lymph node metastasis in endometrial cancer. Gynecol Oncol. 2014;132(1):38-43.

40) Todo Y, Suzuki Y, Azuma M et al. Ultrastaging of paraaortic lymph nodes in stage IIIC1 endometrial cancer: A preliminary report. Gynecol Oncol 2012; 127: 532–537.

41) Bogani G, Dowdy SC, Cliby WA, Ghezzi F, Rossetti D, Mariani A. Role of pelvic and para-aortic lymphadenectomy in endometrial cancer: current evidence. J Obstet Gynaecol Res. 2014;40(2):301-11.

42) Abu-Rustum NR, et al. The incidence of symptomatic lower-extremity lymphedema following treatment of uterine corpusmalignancies: a 12-year experience at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Gynecol Oncol 2006;103(2):714–8.

43) Ballester M, Dubernard G, Lecuru F et al. Detection rate and diagnostic accuracy of sentinel-node biopsy in early stage

endometrial cancer:A prospective multicentre study (SENTIENDO). Lancet Oncol 2011; 12: 469–476.

44) Kim CH, Soslow RA, Park KJ et al. Pathologic ultrastaging improves micrometastasis detection in sentinel lymph nodes

during endometrial cancer staging. Int J Gynecol Cancer 2013;23: 964–970.

45) Barlin JN, Khoury-Collado F, Kim CH et al. The importance of applying a sentinel lymph node mapping algorithm in endometrial cancer staging: Beyond removal of blue nodes. Gynecol Oncol 2012; 125: 531–535.

46) Walker JL, et al. Laparoscopy compared with laparotomy for comprehensive surgical staging of uterine cancer: Gynecologic Oncology Group Study LAP2. J Clin Oncol 2009;27(32):5331–6.

47) Walker JL, et al. Recurrence and survival after random assignment to laparoscopy versus laparotomy for comprehensive surgical staging of uterine cancer: Gynecologic Oncology Group LAP2 Study. J Clin Oncol 2012;30(7):695–700.

48) Kilgore JE, Jackson AL, Ko EM, Soper JT, Van Le L, Gehrig PA, Boggess JF. Recurrence-free and 5-year survival following robotic-assisted surgical staging for endometrial carcinoma. Gynecol Oncol. 2013;129(1):49-53.

49) Martinez A, et al. Low incidence of port-site metastases after laparoscopic staging of uterine cancer. Gynecol Oncol 2010;118(2):145–50.

50) Percorelli S, PetterssonCW, Benedet F, Sharperd JL. FIGO annual report on the results of treatment in gynecologic cancer. J Epidemiol Biostat 1998;3(35):35–62.

51) Shih KK, et al. Surgical cytoreduction in stage IV endometrioid endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 2011;122(3):608–11.

52) Lambrou NC, et al. Optimal surgical cytoreduction in patients with stage III and stage IV endometrial carcinoma: a study of morbidity and survival. Gynecol Oncol 2004;93(3):653–8.

53) Goff BA, et al. Surgical stage IV endometrial carcinoma: a study of 47 cases. Gynecol Oncol 1994;52(2):237–40.

54) Bristow RE, et al. Stage IVB endometrial carcinoma: the role of cytoreductive surgery and determinants of survival. Gynecol Oncol 2000;78(2):85–91.

55) Campagnutta E, et al. Surgical treatment of recurrent endometrial carcinoma. Cancer 2004;100(1):89–96.

56) Dowdy SC, et al. Radical pelvic resection and intraoperative radiation therapy for recurrent endometrial cancer: technique and analysis of outcomes. Gynecol Oncol 2006;101(2):280–6.

57) Bristow RE, et al. Salvage cytoreductive surgery for recurrent endometrial cancer. Gynecol Oncol 2006;103(1):281–7.

58) Barakat RR, et al. Pelvic exenteration for recurrent endometrial cancer. Gynecol Oncol 1999;75(1):99–102.

59) Navarria I, Usel M, Rapiti E, Neyroud-Caspar I, Pelte MF, Bouchardy C, et al. Young patients with endometrial cancer: how many could be eligible for fertility-sparing treatment? Gynecol Oncol 2009;114(3):448–51.

60) Matthews KS, Estes JM, Conner MG, Manne U,Whitworth JM, Huh WK, et al. Lynch syndrome in women less than 50 years of age with endometrial cancer. Obstet Gynecol 2008;111(5):1161–6.

61) Daniel AG, Peters III WA. Accuracy of office and operating room curettage in the grading of endometrial carcinoma. Obstet Gynecol 1988;71(4):612–4.

62) Larson DM, Johnson KK, Broste SK, Krawisz BR, Kresl JJ. Comparison of D&C and Office endometrial biopsy in predicting final histopathologic grade in endometrial cancer. Obstet Gynecol 1995;86(1):38–42.

63) KimSH, KimHD, Song YS, Kang SB, Lee HP. Detection of deepmyometrial invasion in endometrial carcinoma: comparison of transvaginal ultrasound, CT, and MRI. J Comput Assist Tomogr 1995;19(5):766–72.

64) Kudesia R, Singer T, Caputo TA, Holcomb KM, Kligman I, Rosenwaks Z, Gupta D. Reproductive and oncologic outcomes after progestin therapy for endometrial complex atypical hyperplasia or carcinoma. Am J Obstet Gynecol. 2014;210(3):255.e1-4.

65) Simpson AN, Feigenberg T, Clarke BA, Gien LT, Ismiil N, Laframboise S, Massey C, Ferguson SE. Fertility sparing treatment of complex atypical hyperplasia and low grade endometrial cancer using oral progestin. Gynecol Oncol. 2014;133(2):229-33.

66) Ushijima K, Yahata H, Yoshikawa H, Konishi I, Yasugi T, Saito T, et al. Multicenter phase II study of fertility-sparing treatment with medroxyprogesterone acetate for endometrial carcinoma and atypical hyperplasia in young women. J Clin Oncol 2007;25(19):2798–803.

67) Park JY, Lee SH, Seong SJ, Kim DY, Kim TJ, et al. Progestin re-treatment in patients with recurrent endometrial adenocarcinoma after successful fertility sparing management using progestin. Gynecol Oncol 2013;129(1):7–11.

68) Gallos ID, Yap J, Rajkhowa M, Luesley DM, Coomarasamy A, Gupta JK. Regression relapse and live birth rates with fertility-sparing theraphy for endometrial cancer and atypical complex endometrial hyperplasia: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. 2012;207(4):266.e1-12.

69) Erkanli S, Ayhan A. Fertility-sparing therapy in youngwomen with endometrial cancer: 2010 update. Int J Gynecol Cancer 2010;20(7):1170–87.

70) Song T, Seong SJ, Bae DS, Suh DH, Kim DY, Lee KH, et al. Synchronous primary cancers of the endometrium and ovary in young women: a Korean Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol. 2013;131(3):624-8.

71) Susumu N, Sagae S, Udagawa Y, Niwa K, Kuramoto H, Satoh S, et al. Randomized phase III trial of pelvic radiotherapy versus cisplatin-based combined chemotherapy in patients with intermediate- and high-risk endometrial cancer: a Japanese Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2008;108(1):226–33.

72) Maggi R, Lissoni A, Spina F, Melpignano M, Zola P, Favalli G, et al. Adjuvant chemotherapy vs radiotherapy in high-risk endometrial carcinoma: results of a randomised trial. Br J Cancer 2006;95(3):266–71.

73) Straughn JM, Huh WK, Orr JW, Kelly Jr FJ, Roland PY, Gold MA, et al. Stage IC adenocarcinoma of the endometrium: survival comparisons of surgically staged patients with and without adjuvant radiation therapy. Gynecol Oncol 2003;89(2):295–300.

74) Aalders J, Abeler V, Roland PY, Kolstad P, Onsrud M. Postoperative external irradiation and prognostic parameters in stage I endometrial carcinoma: clinical and histopathologic study of 540 patients. Obstet Gynecol 1980;56(4):419–27.

75) Creutzberg CL, van Putten WL, Koper PC, Lybeert ML, Jobsen JJ, Warlam-Rodenhuis CC, et al. Surgery and postoperative radiotherapy versus surgery alone for patients with stage-1 endometrial carcinoma: multicentre randomised trial PORTEC Study Group. Post operative radiation therapy in endometrial carcinoma. Lancet 2000;355(9213):1404–11.

76) Blake P, Swart AM, Orton J, Kitchener H,Whelan T, Lukka H, et al. Adjuvant external beam radiotherapy in the treatment of endometrial cancer (MRC ASTEC and NCIC CTG EN.5 randomised trials): pooled trial results, systematic review, and metaanalysis. Lancet 2009;373(9658):137–46.

77)Nout RA, Smit VT, Putter H, Jurgenliemk-Schulz IM, Jobsen JJ, Lutgens LC, et al. Vaginal brachytherapy versus pelvic external beamradiotherapy for patientswith endometrial cancer of high-intermediate risk (PORTEC-2): an open-label, non-inferiority, randomised trial. Lancet 2010;375(9717):816–23.

78) Kong A, Johnson N, Kitchener HC, Lawrie TA. Adjuvant radiotherapy for stage I endometrial cancer: an updated Cochrane systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2012;104(21):1625–34.

79)Sorbe B, Horvath G, Andersson H, Boman K, Lundgren C, Pettersson B. External pelvic and vaginal irradiation versus vaginal irradiation alone as postoperative therapy in medium-risk endometrial carcinoma—a prospective randomized study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82(3):1249–55.

80) Randall ME, Filiaci VL, Muss H, Spirtos NM, Mannel RS, Fowler J, et al. Randomized phase III trial of whole-abdominal irradiation versus doxorubicin and cisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2006;24(1):36–44.

81) Hogberg T, SignorelliM, de Oliveira CF, Fossati R, Lissoni AA, Sorbe B, et al. Sequential adjuvant chemotherapy and radiotherapy in endometrial cancer—results from two randomised studies. Eur J Cancer 2010;46(13):2422–31.

82) Alvarez Secord A, Havrilesky LJ, Bae-Jump V, Chin J, Calingaert B, Bland A, et al. The role of multi-modality adjuvant chemotherapy and radiation in women with advanced stage endometrial cancer. Gynecol Oncol 2007;107(2):285–91.

83) Whitney CW, Brunetto VL, Zaino RJ, Lentz SS, Sorosky J, Armstrong DK, et al. Phase II study of medroxyprogesterone acetate plus tamoxifen in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2004;92(1):4–9.

Şekil 1. Endometriyum kanseri gelişiminde etkili olan risk faktörleri

Şekil 2. Endometriyum kanserinde klinik, histopatolojik ve genetik farklılıklar

*AEH, Atipik endometriyal hiperplazi; EIC, Endometriyal intraepitelial karsinom

Şekil 3. Endometrium Kanserinde  FIGO Evrelemesi

*Pozitif sitoloji evreyi değiştirmez fakat mutlaka ayrıca belirtilir

Şekil 4. Endometriyum kanseri olgularında risk grupları

Low risk

                Endometrioid, grade 1-2, MI < %50, tümör çapı < 2cm

                Endometrioid, MI %0, herhangi bir grade sahip tümör veya tümör çapı

Low-intermediate risk

                Endometrioid, grade 1-2, MI <%50, >2cm tümör çapı (veya bilinmiyor)

High-intermediate risk

                Endometrioid, grade 1-2, %50 < MI < %66

                Endometrioid, grade 3, MI <%50

High risk

                Non-endometrioid

                Endometriod, grade 1-2, MI >%66

                Endometrioid, grade 3, MI >%50

                Adneksiyel metastaz

Ultra-high risk (intraperitoneal ve ekstrauterin yayılım)

                Endometriyum kanseri grade 3 tümör, USC, CCC

MI, myometriyal invazyon; USC, Uterin seröz kanser; CCC, clear-cell kanser